Различные тканевые ниши направляют иммунопатологию легких через CCL18 и CCL21 при тяжелом течении COVID.

Nature Communications, том 14, номер статьи: 791 (2023) Цитировать эту статью

3798 Доступов

22 Альтметрика

Подробности о метриках

Длительная патология легких связана с COVID-19, однако клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе этого хронического воспалительного заболевания, плохо изучены. В этом исследовании мы объединяем передовые методы визуализации и пространственную транскриптомику, чтобы пролить свет на местный иммунный ответ при тяжелом течении COVID-19. Мы показываем, что активированные адвентициальные ниши являются важнейшим микроокружением, способствующим организации длительной иммунопатологии легких. Повышение регуляции хемокинов CCL21 и CCL18 связано с эндотелиально-мезенхимальным переходом и фиброзом тканей в этих нишах. Сверхэкспрессия CCL21 дополнительно связана с локальным накоплением Т-клеток, экспрессирующих родственный рецептор CCR7. Эти Т-клетки имеют истощенный фенотип и образуют лимфоидные агрегаты, которые могут организовываться в эктопические лимфоидные структуры. Наша работа предлагает механизмы иммуно-стромального взаимодействия, способствующие самоподдерживающемуся и неразрешающемуся местному иммунному ответу, который выходит за рамки активной вирусной инфекции и закрепляет ремоделирование тканей.

Адвентициальные ниши обнаруживаются в самом внешнем слое кровеносных сосудов среднего и крупного размера, а также вокруг дыхательных путей и представляют собой специализированную микросреду, где иммунные клетки взаимодействуют со стромальными клетками и сосудистой сетью для мониторинга состояния тканей и модуляции иммунных ответов1. Течение COVID-19 с тяжелыми гистопатологическими изменениями и инфильтрацией иммунных клеток в легких. Они возникают как прямой результат инфекции SARS-CoV-22, но также и косвенно из-за нарушения регуляции иммунного ответа3 и приводят к функциональному разрушению васкуло-эпителиальных барьеров4. На более поздних стадиях заболевания механизмы ремоделирования тканей, направленные на восстановление микроанатомической структуры легких, у некоторых людей оказываются нарушенными и приводят к рубцеванию тканей и фиброзу легких5, что способствует хроническим респираторным симптомам и фиброзным заболеваниям5,6. Аберрантная макрофагальная инфильтрация наряду с повышенным количеством фибробластов в легких была предложена как признак тяжелого заболевания COVID-197,8. Кроме того, альтернативно активированные макрофаги, накапливающиеся в легких при COVID-19, демонстрируют профиброзную сигнатуру9, хотя точные механизмы, как они способствуют фиброзу, еще не выяснены. Длительные изменения в иммунном ландшафте дыхательных путей с увеличением количества цитотоксических лимфоцитов и В-клеток недавно были связаны с последствиями COVID-1910,11. Таким образом, крайне важно пролить свет на пути рекрутирования, которые опосредуют чрезмерную иммунную инфильтрацию в легкие, и их влияние на прогрессирование заболевания. Является ли патология тканей результатом наличия вирусного резервуара в органах-мишенях или вызвана аутоиммунным механизмом, или оба явления способствуют заболеванию, остается предметом продолжающихся дискуссий. Наряду со значением эндотелиальной дисфункции в патомеханизме заболевания COVID-1912,13, а в недавних сообщениях подчеркиваются пост-острые, долгосрочные сердечно-сосудистые проявления14 и хронические заболевания легочных сосудов6, адвентициальная ниша заслуживает особого внимания для выяснения роли иммунных клеток. при устойчивом повреждении тканей.

Здесь, объединив гистопатологию, мультиплексную гистологию, электронную микроскопию (ЭМ), трехмерную световую микроскопию (LSFM), одноядерное секвенирование РНК (snRNASeq) и пространственную транскриптомику (ST), мы получили представление о взаимодействиях хемокинов и хемокиновых рецепторов. происходящий в легочных нишах во время COVID-19. Мы предполагаем, что нарушение регуляции иммуно-стромальных перекрестных помех способствует самоподдерживающемуся и неразрешимому местному иммунному ответу, выходящему за пределы активной вирусной инфекции. Наш уникальный пространственный подход идентифицирует эндотелиальную дисфункцию как триггер путей ремоделирования тканей в адвентициальных нишах, которые являются исходными точками фиброза. Эти ниши возникают как специализированное микроокружение, в котором размещаются Т-клетки с исчерпанными профилями, а также агрегаты иммунных клеток, состоящие как из В-, так и из Т-клеток, при длительном течении COVID-19.